Research
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Im postgenomen Zeitalter ist es zu einem Paradigmenwechsel gekommen: Es wurde erkannt, dass die Kenntnis der genomischen Daten und der im Genom kodierten Proteine allein nicht ausreicht, um die biologischen Funktionen zu verstehen. Das Proteom, posttranslationale Änderungen der Proteine und ihre dynamische Regulation in komplexen Netzwerken spielen für das Verständnis des Phänotyps offensichtlich eine entscheidende Rolle. Um die Zusammenhänge zwischen genetisch programmierten und dynamisch regulierten Protein-Netzwerken zu verstehen, benötigt man aber ein darüber hinausgehendes detailliertes Wissen um die beteiligten Proteine, von ihren Interaktionen untereinander sowie ihren niedermolekularen Partnern auf atomarer Ebene. Zu den zukünftigen Herausforderungen wird es deshalb gehören, die beteiligten Komponenten zu identifizieren und ihre molekularen Reaktionsmechanismen und Interaktionen mit hoher Raum- und Zeitauflösung zu bestimmen. Dabei werden die verschiedenen Skalen von der atomaren Ebene bis zum zellbiologischen Kontext betrachtet: Die Dynamik der Atome bestimmt die Funktion der Proteine, die Struktur und Dynamik der Proteine die Funktion von Netzwerken, die Dynamik der Netzwerke die Funktion der Zelle.
Die im SFB 642 untersuchten GTP- und ATP-abhängigen Membranprozesse bieten eine ausgezeichnete Gelegenheit, die Lücke zwischen molekularer und systemischer Biologie zu schließen. Um die gemeinsamen molekularen Reaktionsmechanismen von GTP- und ATP-abhängigen Membranprozessen herauszuarbeiten, sollen die Raumstrukturen der beteiligten Proteine, die Ligandenbindung, die Reaktionskinetiken und die Protein-Protein-Interaktionen untersucht werden. Weiterhin soll geklärt werden, wo und wann Proteine direkt in die Membran eingelagert oder aber über Lipidanker an die Membran gebunden werden. Schließlich soll die Rolle der Proteine und ihrer Modifikationen im biologischen System, sowohl in Zellkulturen als auch im Tiermodell, untersucht werden. Dazu hat sich eine Gruppe von ausgewiesenen Experten unterschiedlicher Fachrichtungen zusammengefunden, die im SFB 642 State-of-the-Art-Methoden der Strukturbiologie, Biophysik, chemischen Biologie, Systembiologie und Zellbiologie etabliert haben.
Wichtige Fragen gilt es im Kontext des SFB 642 zu beantworten: Welche Strukturelemente und dynamischen Veränderungen eines Proteins sind verantwortlich für die Aktivierung unterschiedlicher Signalwege. Welche Multienzymkomplexe werden gebildet? Welche Rolle spielt die Einbettung eines Proteins im biologischen System und wie ist es reguliert? Wie kann die Funktion beeinflusst werden? Wie reagiert das Netzwerk auf Intervention mit kleinen Molekülen? Die Beantwortung dieser Fragen wird zu einem besseren Verständnis der molekularen Grundlagen GTP- und ATP-abhängiger Signalwege und Transportprozesse führen. Da Mutationen von hieran beteiligten Proteinen Krankheiten auslösen können, haben viele der im SFB 642 untersuchten Fragen auch eine hohe medizinische Relevanz. Ein wichtiges Ziel vieler Teilprojekte in der nächsten Förderperiode wird sein, von den bereits sehr detaillierten In-vitro-Untersuchungen in die nächst höhere Hierarchiestufe zu den Prozessen an der Membran zu gehen und die Ergebnisse mit den zell-/systembiologischen Analysen zu verknüpfen, sodass ein detailliertes Bild der Transduktionsnetzwerke entsteht. Dabei sollen zum einen die Netzwerke verschiedener Guaninnukleotid-bindender Proteine an der Membran rekonstituiert werden, zum anderen sind aber auch Experimente im Kontext der lebenden Zelle geplant.